Pressekonferenz 2001

Walter

Retina-Implant Teilbereich EPI-RET

Retina-Implant-Projekte in Deutschland - Stand 2001

Teilbereich EPI-RET


Vorgeschichte

Aufbauend auf der Machbarkeitsstudie des Bundesministeriums für Bildung,
Forschung, Wissenschaft und Technologie (BMBF) zur Neurotechnologie wurden
1995 in Deutschland zwei interdisziplinäre Forschungsvorhaben initiiert,
deren Ziel es ist, eine implantierbare Sehprothese für blinde Patienten
infolge fortschreitender Netzhautdegenerationen wie der Retinitis pigmentosa
(RP) zu entwickeln. Das EPI-RET-Konsortium, das von Professor Dr. Rolf
Eckmiller vom Institut für Neuroinformatik der Universität Bonn
geleitet wird, entwickelt eine Netzhautprothese, die epiretinal, d.h. auf der
Netzhautoberfläche fixiert wird





Abbildung 1: Prinzip der Retina-Implant-Ansätze. Im
epiretinalen Ansatz befindet sich der Stimulator auf der inneren
Netzhautoberfläche, die Elektroden liegen in direktem Kontakt zu den
Axonen der retinalen Ganglienzellen, d.h. den langen Fortsätzen der
Nervenzellen in der Netzhaut. Signal und Energie werden von extern
eingekoppelt. Im subretinalen Ansatz liegt der Stimulator hinter der
Netzhaut und wird von außen mit Energie und Licht versorgt.

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Das SUB-RET-Konsortium, das von Professor Dr. Eberhart Zrenner, Direktor der
Universitäts-Augenklinik Tübingen geleitet wird, entwickelt eine
solche Prothese, die unter der Netzhaut platziert wird. Beide
Forschungsansätze basieren auf experimentellen Untersuchungen, die
teilweise bereits bis in die 60er Jahre zurückgehen, nach denen die
elektrische Stimulation der Netzhaut zu Aktivierungen in der Sehrinde
führt. Diese frühen Experimente haben aber wegen der nicht
ausgereiften Technologie zu keinem für den Patienten nutzbaren Heilansatz
geführt. Mit der rasanten Weiterentwicklung der Mikroelektronik, der
Miniaturisierung und der Fertigungstechniken wird nun die Realisierung einer
solchen vollständig implantierbaren Prothese als machbar eingestuft.
Nachdem beide Gruppen zwischen 1995 und 1999 nachweisen konnten, dass sowohl
der subretinale Ansatz als auch der epiretinale Ansatz erfolgsversprechend
ist, erfolgte von Seiten des BMBF die Bewilligung einer zweiten
Förderphase.

Struktur der zweiten Förderphase RETINA-IMPLANT

Die bisher an den Retina-Implant-Projekten beteiligten Forschergruppen wurden
in vier Arbeitsgruppen aufgeteilt: EPI-RET (Ophthalmologie & Technik), SUB-RET
(Ophthalmologie & Technik), BIOKOMPATIBILITÄT und PHYSIOLOGIE. Folgende
Institutionen sind an diesen vier Gruppen beteiligt:

EPI-RET-Gruppe - Technologie, Ophthalmologie



An den EPI-RET-Verbund angeschlossene medizinische Partner:



SUB-RET-Gruppe - Technologie, Ophthalmologie



Physiologie



Biokompatibilität



Diese vier Arbeitsgruppen sind in Form eines vielfach miteinander verwobenen
Forschungsnetzes verbunden und nehmen die Experimente vor.

Stand der Entwicklung EPI-RET

Bau der Systeme

Im EPI-RET Projekt wird derzeit eine komplexe Prothese realisiert, die aus
folgenden Komponenten besteht:

Kamerasystem: Das vom Fraunhofer Institut für Mikroelektronische
Schaltungen und Systeme entwickelte Kamerasystem besteht aus einem CMOS
Bildaufnahmechip mit einer Chipfläche von 88 mm² und einer
Leistungsaufnahme von 35 mW. Auf diesem Chip sind 380x300 Pixel
realisiert mit einer Dynamik von 100 dB und einer Gesamtausleserate von
30 Bildern/Sekunde. Der Chip ist klein genug, um in ein konventionelles
Brillengestell integriert werden zu können.

Retina-Encoder: Zur Berechnung der Stimulationspulse wird ein
Retina-Encoder-System benötigt, das die zur Stimulation der retinalen
Ganglienzellen (Nervenzellen in der Netzhaut) erforderlichen Reizpulse in
Echtzeit auf der Basis des Eingangssignals der Kamera berechnet. Grundlage
hierzu sind Eigenschaften retinaler Ganglienzellen, die in einem
lernfähigen neuronalen Netz simuliert werden und die im Trainingsbetrieb
vom Patienten modifiziert werden können.

Sendesystem für Daten und Energie: Derzeit wird ein
Hochfrequenzsendesystem realisiert, das die für die Prothese notwendige
Energie und die Daten über die berechneten Reizpulse in das Auge sendet.
Alternativ hierzu wurde ein solches Sendesystem auf Basis einer
optoelektronischen Daten- und Energieübertragung realisiert.

Implantat: Das Implantat besteht aus mehreren Komponenten, die in
unterschiedlichen Bereichen des Auges implantiert werden, um die Belastung
für die Netzhaut möglichst gering zu halten. Die komplexe Prothese
besteht aus einer Intraokularlinse (künstlichen Augenlinse) mit
integrierter Empfangsschaltung für beide Sendesysteme, einer
hochflexiblen Mikrokabelverbindung zur eigentlichen Stimulatorstruktur und aus
einer Stimulatorstruktur, die wiederum aus der Stimulationselektronik besteht
und aus dem eigentlichen Reizelektrodenfeld für die Stimulation.





Abbildung 2: Komplexe epiretinale Prothese mit
Intraokularlinse (IOL) links im Bild (Empfangselektronik), flexible
Mikrokabelverbindung und Stimulationsmatrix (rechts im Bild).

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Auf dem Stimulatorchip werden entsprechend der vom Retina-Encoder berechneten
Daten die Pulse für die Reizelektrodenmatrix generiert und auf die
einzelnen Elektroden verteilt.

Die Implantatstruktur besteht aus einem hochflexiblen extrem dünnen
folienartigen Kunststoff (Polyimid), auf dem die elektronischen Komponenten
mit speziellen Verbindungstechniken aufgebaut sind.

Derzeit sind 25 Reizelektroden realisiert mit einem Durchmesser von
100 µm, die auf einer Struktur von 3 mm Durchmesser verteilt
sind.

Operationstechniken

Die Fixation dieser Prothese auf der Netzhaut erfolgt mittels mechanischer
Fixationshilfen wie kleinen Stiften, die das Implantat in der Lederhaut
verankern. Hier konnte die Kölner Arbeitsgruppe nachweisen, dass die
Implantation und mechanische Fixation beim Kaninchen ohne signifikante
Komplikationen möglich ist. Nachuntersuchungen über einen Zeitraum
von mehr als sechs Monaten ergaben eine gute Einheilung des Implantates mit
einem direkten Kontakt zwischen Prothese und Netzhautoberfläche.







Abbildungen 3 a-c: Implantation der Empfangsstruktur der
komplexen epiretinalen Prothese in den Kapselsack (links und mitte),
stiftfixiertes Reizelektrodenfeld auf der Netzhautoberfläche (rechts).

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Abbildungen 4 a-c: Befunde 6 Monate nach epiretinaler
Implantation und mechanischer Fixation.

Links: Fluoreszenzangiographie. Mitte: ICG Angiographie. Rechts: Histologie
(Schliffpräparat).

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Feingewebliche (histologische) Untersuchungen an solchen Augen sind extrem
aufwendig, da die weichen biologischen Strukturen und die harten technischen
Systeme nicht gleichzeitig mit den Standardverfahren aufgearbeitet werden
können. Die Spezialisten am Pathologischen Institut der RWTH Aachen haben
für derartige Fragestellungen Schlifftechniken entwickelt, mit denen die
Netzhaut und das Implantat gleichzeitig zu sehen sind. Auf diese Weise ist der
enge Kontakt zwischen implantierter Struktur und Netzhautoberfläche
abzulesen.

Die Angiographien ergaben, dass das Durchblutungsmuster der Netzhaut und der
Aderhaut durch das Implantat nicht gestört wird. Lediglich zarte
Gefäßschlingen können zum Stift ziehen aber ohne Verziehung
der Netzhautoberfläche. Auch funktionelle Untersuchungen mittels
elektrophysiologischer Techniken ergaben, dass es weder zu materialtoxischen
Reaktionen an der Netzhaut kommt noch zu operationstechnisch bedingten
Funktionseinschränkungen.

Elektrische Stimulation

In experimentellen Studien konnte nachgewiesen werden, dass die elektrische
Stimulation der Netzhautoberfläche beim gesunden Kaninchen und beim
Kaninchen, bei dem die erste retinale Synapse (Schaltstelle) blockiert wurde,
zur Aktivierung der Sehrinde im Gehirn geführt hat. Derartige Versuche
wurden auch an Katzen vorgenommen. Dabei konnten die für eine
erfolgreiche Stimulation erforderlichen Reizcharakteristika bereits
annähernd beschrieben werden.


Abbildung 5: Elektrisch evozierte Potenziale beim
Kaninchen nach elektrischer Stimulation der Netzhautoberfläche.
Ableitungen von unter der Haut (subkutan) angebrachten Elektroden
über dem visuellen Kortex (Sehrinde).

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Weitere Schritte

Ziel der zweiten Förderphase des EPI-RET-Vorhabens ist der experimentelle
Nachweis der kortikalen Aktivierung nach Oberflächenstimulation der
Netzhaut bei der Katze. Dabei muss gezeigt werden, dass nicht nur
unstrukturierte Lichtphänomene ausgelöst werden können (sog.
Phosphene) sondern Strukturen, die der visuellen Wahrnehmung schon sehr nahe
kommen. Weiterhin stehen der Nachweis der Biokompatibilität und der
Nachweis der Explantierbarkeit noch aus. Es sind aber auch in den
nächsten zwei bis drei Jahren Untersuchungen beim Menschen geplant.
Hierzu soll nach exakter Charakterisierung des Krankheitsbildes des
Betroffenen ein nicht invasiver Stimulationstest erfolgen. Lassen sich bei den
Patienten mit externer Stimulation Lichtwahrnehmungen erzeugen, scheint das
Reizleitungssystem zumindest soweit intakt zu sein, dass eine Stimulation mit
einem Implantat erfolgversprechend erscheint. Es soll dann in einem weiteren
Schritt in Lokalanästhesie eine vorläufige Implantation erfolgen,
woraufhin der Patient nach seinen Wahrnehmungen befragt wird. Erst wenn dieser
Test erfolgreich war, kann eine dauerhafte Stimulation erwogen werden.

Zum Nachweis der ortsaufgelösten kortikalen Aktivierung - das bedeutet,
dass bei Stimulation eines bestimmten Punktes auf der Netzhaut
tatsächlich das diesem Punkt zugehörige Areal im Gehirn angesprochen
wird - erfolgen derzeit Experimente an den Universitäten Bochum
(Neurophysiologie) und Marburg (Neurophysik). Hier pflanzen erfahrene
Netzhautchirurgen Katzen Retina-Implantate ein. Mittels optischer Verfahren
(Nachweis von Stoffwechselaktivität) und elektrophysiologischer Techniken
(Nachweis spezifischer neuronaler Aktivität) wird die kortikale
Aktivierung an verschiedenen Kortexarealen in Bezug zur retinalen Stimulation
gesetzt und untersucht. Es muss sichergestellt sein, dass die Reizung einer
definierten Netzhautzone zu einer anderen Kortexaktivierung führt als die
Reizung einer zweiten Netzhautzone. Ein solches Verhalten ist zwar nach der
Physiologie des visuellen Systems zu erwarten, ob es sich mit der
artifiziellen Stimulation aber auch so verhält, muss im Experiment
nachgewiesen werden.

Implantation beim Menschen - klinische Anwendung ?

In diesem Zusammenhang ist die am häufigsten gestellte Frage, wann
Patienten damit rechnen können, dass ein solches System zur
Verfügung steht. Hierzu ist zu sagen, dass zunächst eine Reihe von
Tierexperimenten erforderlich ist, bevor ein solches System überhaupt
für die Anwendung beim Menschen zugelassen werden kann. Dann erfolgt der
Einsatz zunächst bei einer Gruppe von Patienten, bei denen die
Voraussetzungen besonders günstig sind, im Rahmen der Prototyperprobung.
Dieses Ziel wird nach vorsichtigen Schätzungen in den nächsten drei
Jahren erreichbar sein. An eine breite klinische Anwendung ist sicher erst in
fünf bis zehn Jahren zu denken.

Priv.-Doz.Dr. Peter Walter
Leitender Oberarzt der Klinik für Netzhaut- und Glaskörperchirurgie
Zentrum für Augenheilkunde der Universität zu Köln
Stellvertretender Sprecher der Arbeitsgruppe EPI-RET im Retina-Implant-Verbund
Joseph-Stelzmann-Straße 9
50931 Köln
Tel (0221) 478-4308
Fax (0221) 478-6485
eMail peter.walter@uni-koeln.de